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ALTA-3研究:布格替尼 vs 阿来替尼治疗克唑替尼经治的ALK+晚期NSCLC

来源: 2022-12-27 22:13:03

摘要

2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会(ESMO ASIA)已于12月2~4日在新加坡和线上同步召开,来自全球和亚太地区的专家学者齐聚一堂,探讨肿瘤领域的最新研究进展,共襄这一年一度的盛会。本次大会上,ALTA-3研究(319O)报道了头对头比较二代ALK-TKI布格替尼 vs 阿来替尼治疗克唑替尼难治性ALK+晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的结果。
 

研究背景&设计

接受克唑替尼治疗的ALK+晚期NSCLC患者通常发生中枢神经系统(CNS)进展和/或获得性ALK耐药突变,最终导致耐药。阿来替尼和布格替尼都是具有CNS活性的二代ALK-TKI,对获得性ALK耐药突变具有不同的选择性抑制作用。既往单臂临床研究显示,对于克唑替尼治疗后进展的ALK+晚期NSCLC,阿来替尼可带来8.1~10.9个月的中位无进展生存期PFS),布格替尼可带来14.7~16.8个月的中位PFS。究竟谁是克唑替尼耐药后的最优解?还需头对头一较高下,于是Ⅲ期、随机对照、开放标签、国际多中心的ALTA-3研究应运而生。研究设计如下,主要终点为盲态独立评审委员会(BIRC)评估的PFS,关键次要终点总生存期(OS)。

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图. 研究设计9xO帝国网站管理系统

研究结果

布格替尼组和阿来替尼组患者既往分别接受中位16.0个月和16.8个月克唑替尼治疗,基线合并脑转移的比例分别为64%和61%,基线具有可测量脑转移灶的比例分别为24%和25%。截至2022年2月11日,两组分别中位随访15.9个月和16.9个月。

PFS和OS9xO帝国网站管理系统

中期分析时,布格替尼组和阿来替尼组经BIRC评估的中位PFS没有差异,分别为19.3个月 vs 19.2个月(HR=0.97,P=0.8672),研究达到预设的统计学无效(P>0.6948),因此关闭。两组经研究者评估的PFS同样没有差异,分别为16.8个月 vs 16.6个月(HR=1.23)。PFS亚组分析同样未见明显获益的亚组,无论患者既往对克唑替尼的最佳疗效如何、既往是否接受化疗、基线是否合并脑转移以及是否接受放疗等,布格替尼和阿来替尼的PFS获益均相似。

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图. BIRC评估的PFS9xO帝国网站管理系统

OS方面,分析时仍不成熟,布格替尼组预估的1年OS率为89%,阿来替尼组为96%。9xO帝国网站管理系统

全身和颅内ORR9xO帝国网站管理系统

整体人群中,布格替尼的全身客观缓解率ORR)为52%,阿来替尼的全身ORR为61%,两组的中位起效时间相近,分别为1.9个月和1.8个月。9xO帝国网站管理系统

在具有可测量脑转移灶的患者中,布格替尼的颅内ORR为73%,中位颅内起效时间与全身一致,为1.9个月;阿来替尼的颅内ORR为68%,中位颅内起效时间略慢,为3.5个月。

表. 全身和颅内ORR9xO帝国网站管理系统

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后续治疗

布格替尼组25例患者和阿来替尼组34组患者接受了后续抗肿瘤治疗,其中84%和82%的患者接受后续ALK抑制剂治疗。

表. 后续治疗9xO帝国网站管理系统

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基线ctDNA和EML4-ALK融合V1/V3变体9xO帝国网站管理系统

基线ctDNA可预测疗效,汇总分析发现,基线ctDNA未检出ALK融合的患者疗效优于检出的患者,中位PFS分别为22.5个月 vs 11.1个月(HR=0.48,P=0.0002)。

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图. 根据基线ctDNA是否检出ALK融合分析的PFS9xO帝国网站管理系统

进一步分析发现两组EML4-ALK融合V1/V3变体的相对比例并不均衡,布格替尼组V1/V3分别为32%/57%,而阿来替尼组为39%/34%。V1变体患者的PFS整体上优于V3变体患者。

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图. EML4-ALK融合V1/V3变体的PFS9xO帝国网站管理系统

安全性和生活质量9xO帝国网站管理系统

布格替尼和阿来替尼的安全性与既往报道的一致,两组均未发生治疗相关性死亡。布格替尼组因治疗相关不良事件导致的停药(5% vs 2%)和药物减量(21% vs 11%)发生率略高于阿来替尼组。治疗2周期后,两组的生活质量均有所改善,两组间无显著差异。9xO帝国网站管理系统

结论&思考

ALTA-3中期分析显示,对于既往克唑替尼治疗后进展的ALK+晚期NSCLC患者,布格替尼和阿来替尼经BIRC评估的PFS相似。研究达到预设的无效阈值,因此关闭。相较于既往其他研究,本研究的基线ctDNA ALK融合的检出率出乎意料的低,反映了预后良好人群的意外富集。V1/V3变体的相对发生率不平衡,阿来替尼组更有利,这可能导致阿来替尼组的PFS比之前报道的更好。
Ross Soo教授指出,目前ALK+晚期NSCLC的一线治疗选择不只有克唑替尼,还有阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼,并且当一线使用克唑替尼,二线治疗选择除了阿来替尼、布格替尼,也还有洛拉替尼。因此,ALTA-3研究在今天看来是否稍显“过时”?这一点值得我们思考。

参考文献9xO帝国网站管理系统

REFERENCES9xO帝国网站管理系统

1. J.C-H. Yang, G. Liu, S. Lu, et al. ALTA-3: A randomized trial of brigatinib (BRG) vs alectinib (ALC) in crizotinib (CRZ)-refractory advanced ALK+ NSCLC. 2022 ESMO ASIA. Abs 319O.9xO帝国网站管理系统

2. Ross Soo. Invited Discussant LBA6, LBA10 and 319O.9xO帝国网站管理系统